Könnte der Verlust des Y-Chromosoms dazu beitragen, Krebserkrankungen bei Männern zu beschleunigen?

Von Dennis Thompson HealthDay Reporter

MITTWOCH, 21. Juni 2023 (HealthDay News) – Es ist allgemein bekannt, dass Verlust ein Teil des männlichen Alterns ist – Haarausfall, Verlust des Muskeltonus, Seh- oder Hörverlust.

Aber mit zunehmendem Alter verlieren Männer auch genau das, was sie zu biologischen Männern macht: ihr Y-Chromosom, und das kann sie anfälliger für Krebs machen, heißt es in einer neuen Studie.

Laut Forschern des Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles kann der Verlust des Y-Chromosoms dazu beitragen, dass Krebszellen der Erkennung durch das körpereigene Immunsystem entgehen.

Konkret führe es zu einem aggressiveren Blasenkrebs bei Männern, berichteten die Studienautoren am 21. Juni in der Fachzeitschrift Natur.

„Diese Studie stellt zum ersten Mal einen noch nie dagewesenen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Reaktion des Immunsystems auf Krebs her“, sagte der Forscher Dr. Dan Theodorescu, Direktor von Cedars-Sinai Cancer.

„Wir haben herausgefunden, dass der Verlust des Y-Chromosoms es Blasenkrebszellen ermöglicht, sich dem Immunsystem zu entziehen und sehr aggressiv zu wachsen“, sagte Theodorescu in einer Pressemitteilung des medizinischen Zentrums.

Es sind jedoch nicht nur schlechte Nachrichten. Blasenkrebs, der durch den Verlust des Y-Chromosoms verursacht wird, sei auch anfälliger für Immun-Checkpoint-Inhibitoren, das sind Medikamente, die die Fähigkeit des Körpers verbessern, Tumorzellen anzugreifen und zu zerstören, erklärten die Forscher.

Jede menschliche Zelle verfügt normalerweise über ein Paar Geschlechtschromosomen. Männerzellen haben ein X- und ein Y-Chromosom, während Frauen zwei X-Chromosomen haben.

Y kann mit zunehmendem Alter verschwinden

Allerdings können alternde Männer bei der normalen Zellteilung das Y-Chromosom einiger Zellen verlieren.

Nach Angaben des Montefiore Medical Center in New York City haben Forscher festgestellt, dass das Y-Chromosom in einigen weißen Blutkörperchen bei etwa 40 % der 70-jährigen Männer und 57 % der 93-jährigen Männer fehlt. Bei einigen älteren Männern können mehr als vier von fünf weißen Blutkörperchen ein Y-Chromosom fehlen.

Der Verlust des Y-Chromosoms sei bei mehreren Krebsarten bei Männern beobachtet worden, darunter bei 10 bis 40 % der Blasenkrebserkrankungen, erklärten Forscher von Cedars-Sinai in Hintergrundinformationen. Es wurde auch mit Herzerkrankungen und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Das Y-Chromosom enthält die Baupläne für bestimmte Gene. Das Cedars-Sinai-Forschungsteam untersuchte die Art und Weise, wie diese Gene in normalen Zellen der Blasenschleimhaut exprimiert werden, und entwickelte daraus ein Bewertungssystem, das den Verlust des Y-Chromosoms bei Blasenkrebs messen könnte.

Anschließend überprüften die Forscher Daten zu zwei Gruppen von Männern mit invasivem Blasenkrebs. Einer Gruppe wurden die Blasen entfernt, sie wurde jedoch nicht mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt, während die andere Gruppe die Immuntherapie erhielt.

Patienten mit Verlust des Y-Chromosoms hatten in der ersten Gruppe eine schlechtere Prognose und in der letzteren deutlich bessere Gesamtüberlebensraten, wie die Ergebnisse zeigten.

Um herauszufinden, warum dies geschieht, führte das Team Laborexperimente mit Blasenkrebszellen bei Mäusen durch.

Die Forscher fanden heraus, dass Tumorzellen von Mäusen, denen das Y-Chromosom fehlte, viel schneller wuchsen als Tumoren mit intaktem Y-Chromosom.

Dies geschah jedoch nur bei Mäusen mit intaktem Immunsystem. Bei Mäusen, denen eine Art Immunzelle namens T-Zellen fehlte, wuchsen Tumore mit und ohne Y-Chromosom mit der gleichen Geschwindigkeit.

„Die Tatsache, dass wir nur dann einen Unterschied in der Wachstumsrate sehen, wenn das Immunsystem im Spiel ist, ist der Schlüssel zum ‚Loss-of-Y‘-Effekt bei Blasenkrebs“, sagte Theodorescu. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zellen, die das Y-Chromosom verlieren, T-Zellen erschöpfen. Und ohne T-Zellen, die den Krebs bekämpfen, wächst der Tumor aggressiv.“

Basierend auf all dem kamen Theodorescu und seine Kollegen auch zu dem Schluss, dass Tumoren ohne Y-Chromosom zwar aggressiver, aber auch anfälliger und ansprechbarer auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren waren.

Diese Immuntherapie, eine der beiden Hauptbehandlungen für Blasenkrebs, die Patienten heute zur Verfügung stehen, kehrt die Erschöpfung der T-Zellen um und regt das Immunsystem an, den Krebs zu bekämpfen.

„Glücklicherweise hat dieser aggressive Krebs eine Achillesferse, da er empfindlicher auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren reagiert als Krebsarten mit einem intakten Y-Chromosom“, sagte der leitende Forscher Hany Abdel-Hafiz, außerordentlicher Professor am Cedars-Sinai Cancer.

Noch nicht veröffentlichte vorläufige Daten zeigen, dass der Verlust des Y-Chromosoms Prostatakrebs auch aggressiver machen kann, sagte Theodorescu.

„Unsere Forscher postulieren, dass der Verlust des Y-Chromosoms eine adaptive Strategie ist, die Tumorzellen entwickelt haben, um dem Immunsystem zu entgehen und in mehreren Organen zu überleben“, sagte Shlomo Melmed, Dekan der medizinischen Fakultät am Cedars-Sinai. „Dieser aufregende Fortschritt erweitert unser grundlegendes Verständnis der Krebsbiologie und könnte weitreichende Auswirkungen auf die zukünftige Krebsbehandlung haben.“

Weitere Forschung sei nötig, um den genetischen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Erschöpfung der T-Zellen besser zu verstehen, stellten die Autoren der Studie fest.

„Wenn wir diese Mechanismen verstehen könnten, könnten wir die Erschöpfung der T-Zellen verhindern“, sagte Theodorescu. „Die T-Zell-Erschöpfung kann mit Checkpoint-Inhibitoren teilweise rückgängig gemacht werden, aber wenn wir sie von vornherein verhindern könnten, gäbe es großes Potenzial, die Ergebnisse für Patienten zu verbessern.“

Während Frauen kein Y-Chromosom haben, könnten diese Ergebnisse laut Theodorescu auch Auswirkungen auf sie haben. Das Y-Chromosom enthält eine Reihe verwandter Gene auf dem X-Chromosom, die möglicherweise sowohl bei Frauen als auch bei Männern eine Rolle spielen.

„Das Bewusstsein für die Bedeutung des Verlusts von Y-Chromosomen wird Diskussionen darüber anregen, wie wichtig es ist, Geschlecht als Variable in der gesamten wissenschaftlichen Forschung in der Humanbiologie zu berücksichtigen“, sagte Theodorescu. „Die grundlegenden neuen Erkenntnisse, die wir hier bereitstellen, könnten erklären, warum bestimmte Krebsarten bei Männern oder Frauen schlimmer sind und wie man sie am besten behandelt. Es zeigt auch, dass das Y-Chromosom mehr tut, als nur das biologische Geschlecht des Menschen zu bestimmen.“

QUELLE: Cedars-Sinai Medical Center, Pressemitteilung, 21. Juni 2023

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